Антифосфолипидный синдром (АФС)

Диагностические критерии

Два года спустя Alarcon-Segovia и Osmundson описали необычную клиническую симптоматику, связанную с периферическими сосудистыми проявлениями СКВ. Сюда входили венозные и артериальные тромбозы, сетчатое ливедо и ложноположительные серологические тесты на сифилис. Эти клинические проявления и сформировали основу антифосфолипидного синдрома, который был окончательно определен в 1983г. [171].

В 70-х годах Feinstein и Rapaport ввели термин «Волчаночный Антикоагулянт» для обозначения этого неспецифического циркулирующего в плазме ингибитора коагуляции, не связанного с тенденцией к кровотечению и обнаруживаемого преимущественно у пациентов с СКВ. Тромбозы происходили у этих больных, несмотря на то, что тесты in vitro демонстрировали гипокоагуляцию [47,104,168].

В конце 70-х и начале 80-х годов было опубликовано много статей с описанием пациентов с подобной клинической симптоматикой, но без клинических и серологических проявлений СКВ [105]. Существование «первичного» АФС (в отсутствие СКВ и др. аутоиммунных заболеваний и заболеваний соединительной ткани) не подозревалось вплоть до 1988г.

, когда определение и клинические и серологические проявления этой новой нозологической единицы были уже сформированы. Впервые определение и диагностические критерии первичного АФС были сформулированы R. Asherson в 1988 г. [26,27]. Стало ясно, что связь между гиперпродукцией АФА и тромботическими нарушениями имеет более универсальный характер, наблюдаясь в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков этого или какого-либо другого ведущего заболевания.

Для обозначения этой новой формы патологии был предложен термин «первичный АФС» [26,89]. Эпидемиология Данные о частоте АФА в общей популяции весьма разноречивы [94, 125]. Во многом это связано с существующей долгое время путаницей в лабораторной диагностике и отсутствием критериев диагностики циркуляции АФА.

Тем не менее, большинство исследований показало, что циркуляция АФА наблюдается у 2-4% здоровых беременных женщин, равно как и у здоровых небеременных. При этом следует отметить, что у женщин АФА обнаруживаются в 2-5 раз чаще, чем у мужчин, хотя возможно, это связано с тем, что один из главных признаков АФС – привычное невынашивание – критерий, характерный исключительно для женщин, чаще всего является причиной выявления АФА [15, 206].

Таким образом, на сегодняшний день под АФС понимают симптомокомплекс, сочетающий определенные клинические признаки и лабораторные данные, — наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами.

Диагностические критерии АФС В 1999 г. в Саппоро были предложены диагностические критерии АФС. Однако в дальнейшем появилось много работ, посвященных клиническим и лабораторным проявлениям синдрома, в связи с чем на XI Международном Конгрессе по АФА (2005 г.) сложившиеся в Саппоро критерии диагностики АФС были пересмотрены [109, 135] (табл. 1).

Таблица 1 Пересмотренные диагностические критерии АФС (Диагноз антифосфолипидного синдрома устанавливается при наличии как минимум одного клинического и одного из лабораторного критерия)1 Хотя критерии Саппоро обладали высокой чувствительностью и специфичностью, но они не учитывали высокую частоту АФА в пожилом возрасте и тромбоэмболий у госпитализированных больных.

Связь возраста и наиболее распространенных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с тромбозами вносит определенные погрешности в классификацию. Нет данных о роли возраста для диагностики АФС. Также необходимо учитывать сердечно-сосудистые заболевания как фактор риска тромбозов. Наиболее часто тромбозы имеют место при сочетании нескольких факторов риска.

Комиссия по АФА предлагает не диагностировать АФС, если клинические проявления и положительные лабораторные тесты выявляются раздельно в течение более 5 лет. Требуется как минимум 12 недель между клиническими проявлениями АФС и положительными лабораторными тестами. Этот временной промежуток, действительно, обоснован и не зависит от того, какие проявления АФС (клинические или лабораторные) были выявлены раньше [135].

Постоянство положительных лабораторных тестов очень важно. По критериям Саппоро для постановки диагноза требуется как минимум 6 недель между двумя положительными тестами. На самом деле, нет данных, подтверждающих необходимость такого интервала времени. Есть мнение, что циркуляция временных (транзиторных) АФА, не редкое явление в кинической практике, может внести путаницу в классификацию, поэтому рабочая комиссия по АФА на основании мнения ведущих международных экспертов в этой области предложила увеличить интервал до 12 недель.

Это повышает вероятность того, что выявленные АФА обусловлены наличием АФС [33. Комиссия по АФА выступает против использования термина «вторичный» АФС. Это связано с тем, большинство пациентов с так называемым «вторичным» АФС страдают системной красной волчанкой (СКВ). Не ясно, являются ли АФС и СКВ двумя отдельными заболеваниями, присутствующими у одного и того же пациента, или СКВ является фоном для развития АФС, или же АФС и СКВ представляют собой два элемента одного и того же процесса.

Патогенез тромбозов при антифосфолипидном синдроме

Патогенез тромбозов при АФС еще недостаточно изучен, поскольку АФА сами по себе столь гетерогенны, что и механизмы их участия в патогенезе тромбофилического состояния могут быть различными [29,111].

1. Волчаночный антикоагулянт

2. Антикардиолипины

3. Антитела к анионным фосфолипидам: антифосфатидилсерин антитела к фосфатидной кислоте антифосфатидилинозитол атнифосфатидилглицерол

4. Антитела к нейтральным фосфолипидам Антифосфатидилэтаноламин

Из всего многообразия АФА описываются специфичные АФА для отдельных фосфолипидов, таких как фосфатидилсерин, фосфатидная кислота, фосфатидилинозитол, относящихся к группе анионных фосфолипидов. Описаны антитела и к нейтральным фосфолипидам, в частности, к фосфатидилэтаноламину [131]. Использование высокочувствительных тестов демонстрирует наличие антител к вышеупомянутым фосфолипидам у значительной части здоровых людей.

Можно предположить, что наличие АФА является универсальным ответом организма на различные клинические состояния, которые обусловлены инфекцией, аутоиммунными, злокачественными заболеваниями, медикаментозными воздействиями, а также воздействием экологических факторов (аллергенные, радиационные и пр.).

Отмечено, что у многих людей наличие АФА носит транзиторный характер и не проявляется клинически [125]. Известно, что мембраны клеток состоят из фосфолипидов двух типов – фосфоглицеридов и сфингофосфолипидов. Сфингофосфолипиды в основном представлены в нервной ткани, особенно в белом веществе, хотя почти все ткани человека содержат некоторое их количество.

Фосфоглицериды являются основным составным компонентом клеточных мембран, они в значительной концентрации определяются в железистых тканях, плазме, желточном мешке и других тканях. Они составляют до 40% липидов мембран эритроцитов и более 95% липидов внутренней мембраны митохондрий.

Фосфоглицериды являются производными фосфатидной кислоты: в их состав входит глицерин, жирные кислоты, фосфорная кислота и обычно азотсодержащие соединения.

Для всех фосфоглицеридов характерно, что одна часть их молекулы резко гидрофобна, а другая гидрофильна, что позволяет им находиться на грани раздела водной и неводной фаз. Кроме того, фосфоглицериды обладают наиболее выраженной полярностью (амфотеричны) из всех липидов, т.е. они одновременно несут и положительно и отрицательно заряженные группы. Существует несколько подклассов фосфоглицеридов.

Чаще всего в организме животных и высших растений встречаются «нейтральные фосфолипиды» – фосфатидилхолины и фосфатидилэтаноламины. Кардиолипин (дифосфатидилглицерол) является двойным фосфолипидом, присутствует на внутренней поверхности митохондрий, где составляет до 20% от всех липидов. Свободная фосфатидная кислота встречается в относительно небольших количествах по сравнению с другими ФЛ.

Фосфатидилсерины (ФС) и фосфатидилинозитолы (ФИ) относятся к группе «отрицательно заряженных» (анионных) ФЛ. В составе полярной «головки» они соответственно содержат отрицательно заряженные остатки аминокислоты серина и циклического спирта инозитола [31].

Фосфатидилинозитол найден в мозге, легких, печени. Фосфатидилсерины (ФС) распространены менее широко, но именно им отводится одна из основных ролей в реализации патологического аутоиммунитета при АФС. ФС располагается во внутреннем слое плазматической мембраны клетки. Такое расположение обеспечивается ферментом аминофосфолипидтранслоказой (флиппазой).

Нормальные мембраны клеток имеют четкую фосфолипидную асимметрию. Внешний слой богат холин-фосфолипидами, тогда как внутренний – аминофосфолипидами. Перемещение большого количества ФС в наружный слой мембраны возникает очень редко и имеет важное значение. Так, экстернализация ФС происходит в стареющих эритроцитах, это позволяет макрофагам распознать их и фагоцитировать.

Лимфоциты и другие клетки, подвергающиеся апоптозу, также экстернализируют ФС, которые являются опознавательным местом при удалении клеток. На миобластах при формировании миотубул увеличивается количество ФС на поверхности. Этот процесс предшествует межклеточному слиянию миобластов. Тромбоциты при активации экспонируют ФС, создавая матрицу для активизации протромбиназы и реакций свертывания.

С использованием моноклональных АТ к ФЛ было показано, что трофобласт при дифференциации и инвазии в экстрацеллюлярный матрикс также экспонирует ФС. Так как слияние клеток и рост синцития продолжается почти всю беременность, клетки трофобласта, возможно, являются единственными клетками в организме человека, столь длительно экспонирующими на своей поверхности, отрицательно заряженные ФЛ [127, 164].

В 90-х годах было показано, что причиной тромбозов при АФС является не прямое взаимодействие АФА с отрицательно заряженными или нейтральными фосфолипидами, как считалось ранее, а белок опосредованное. В качестве таких белков-кофакторов чаще всего выступает белки плазмы: р2-гликопротеин I ((32-GPI), который, связываясь с фосфолипидами, образует истинный антиген для АФА, а также протромбин [151].

Помимо P2-GPI и протромбина имеется ещё множество белков-кофакторам, являющихся мишенью для АФА (табл. 7).

Профилактика ранних проявлений синдрома хирургической менопаузы у женщин пременопаузального периодаИбрагимова Мукминат Ибрагимовна

Патогенез, профилактика и коррекция перинатальных осложнений при психоэмоциональном стрессе в период беременностиМальгина Галина Борисовна

Этиология, патогенез, профилактика и лечение кист яичниковДубровина Светлана Олеговна

Беременность и роды у женщин с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (патогенез, профилактика и лечение осложнений)Шугинин Игорь Олегович

Патогенез и профилактика плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциямиДолгушина Наталия Витальевна

ТАЗОВЫЕ ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЕ СПАЙКИ (ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА)Дубинская, Екатерина Дмитриевна

Катастрофическая форма антифосфолипидного синдрома

Антифосфолипидный синдром в группе пациенток с АГП в сроке от 22 до 28 недель беременности (30 случаев) выявлен у 72,7%; в группе с АГП в сроке от 29 до 36 недель (34 случая) – у 35,29%; в группе АГП в сроке от37 до 41 недели (25 случаев) — у 12%. При анализе всех случаев антенатальной гибели плода обязательно проводилось гистологическое исследование плаценты и патологоанатомическое исследование погибшего плода.

плацента при вирусно-бактериальной инфекции). Однако, необходимо отметить, что во всех 3-х случаях была диагностирована мультигенная тромбофилия – помимо генетических нарушений в тромбоцитарном звене и системе фибринолиза в 1-ом (1,12%) случае выявлен АФС и 2-х (2,25%) случаях мутация MTHFR C677T (гомозиготная и гетерозиготная формы).

К неблагоприятным нами были отнесены случаи сочетания циркуляции одновременно нескольких групп АФА (антитела к кардиолипину, ВА, аннексину V, антитела к b2-GPI), сочетание мутации в гене FV Leiden или протромбина G20210A с другой генетической тромбофилией, сочетание АФС с генетически обусловленной тромбофилией, сочетание 3-х и более гомозиготных форм мутаций. Такие сочетания диагностированы в 12,1%. В контрольной группе «неблагоприятные» сочетания не были обнаружены.

В условиях циркуляции АФА в кровотоке матери Ig класса G свободно проникают в кровоток плода через трофобласт после 15 недель беременности и могут оказывать прямое повреждающее действие на плод. Отметим, что этот факт неоднократно подтвержден исследованиями плацент в случаях потери плода. На первый взгляд очевидными представляются макротромботические осложнения также у плода и у новорожденного. Наиболее часто по данным литературы встречается тромбоз почечных вен новорожденного.

Снижение активности системы фибринолиза (снижение концентрации плазминогена при одновременном увеличении тканевых активаторов и ингибиторов активаторов плазминогена), несбалансированность системы коагуляции в онтогенезе и при рождении (снижены уровни витамин К -зависимых факторов, однако, фибриноген, FV, FVIII аналогичны или даже выше, чем у взрослых) предрасполагают не только к геморрагиям, но и к тромботическим осложнениям при наличии такого фактора риска, как циркуляция АФА.

Повреждение эндотелия при циркуляции АФА достоверно подтверждено у взрослых. Логично предположить, что подобные изменения возникают и у плода, вызывая более выраженные микротромботические, воспалительные и гипоксические повреждения в незрелых и, следовательно, менее защищенных тканях плода. Морфологически такие изменения не являются специфичными для АФА, и часто в качестве этиологического фактора называются, казалось бы, более очевидные причины (инфекционные и др.).

Возможно также прямое повреждающее действие АФА на ткани плода. Описаны поражения сердечно-сосудистой системы плода в виде блокады проводящих путей, глазной альбинизм, водянка плода и др.

Вопрос существования тромбофилии у плода пока чрезвычайно мало обсуждается в мировой литературе. Однако данная проблема требует интен cивного изучения, поскольку у пациенток с семейными тромбозами и дефицитами АТ III и протеина С возможна генетическая передача дефекта и развитие тромбофилии у плода, что дополнительно может усугублять внутриутробное страдание плода, вести к снижению его жизненно важных функций, вплоть до АГП.

беременности были завершены рождением живых здоровых доношенных детей. При этом оперативным путем было родразрешено 14 пациенток (33,3%). Показаниями к операции кесарево сечение были первые роды в 37 лет, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (ПОНРП, АПГ), упорная слабость родовой деятельности и несостоятельность рубца на матке у после предыдущего кесарева сечения.

9-10 баллов – 10 новорожденных,

9-9 баллов — 14 новрожденных,

8-9 баллов – 10 новорожденных,

7-8 баллов – 6 новорожденных,

6- баллов – 2 новорожденных.

Неонатальный период протекал без особенностей.

В заключение хотелось бы заметить, что, несмотря на то, что роль тромбофилии, и в частности антифосфолипидного синдрома, не сводится только к тромбообразованию в сосудах плаценты (хотя эта составляющая крайне важна), а рассматриваются общебиологические эффекты тромбофилии и белков свертывающей и противосвертывающей систем, тем более интересно, что ранняя профилактика антикоагулянтами (НМГ) позволяет пролонгировать беременность, по нашим данным, в абсолютном большинстве случаев (90%) независимо от формы тромбофилии.

Венозные тромбоэмболии, которые включают в себя тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), осложняют почти от 1 до 3 на 1000 беременностей и весьма характерны для пациентов с АФС. После родов частота тромбозов и тромбоэмболии достигает 30 на 1000 родильниц. Наличие тромбозов в анамнезе является фактором риска рецидива тромбозов во время беременности и послеродовом периоде.

Частота рецидивов колеблется от 1,4 до 11,1%. При этом высокий риск сохраняется на протяжении всей беременности. Беременность сама по себе является фактором риска тромбозов глубоких вен, потому что именно при беременности можно увидеть все компоненты триады Вирхова: гиперкоагуляция, травма сосудистой стенки и венозный застой вследствие снижения скорости тока венозной крови.

И риск этот только усиливается при наличии отягощенного личного и/или семейного тромботического анамнеза или наличия тромбофилии. Рутинный скрининг на наличие тромбофилии не рекомендуется всем подряд в общей популяции людей, но, тем не менее, беременным с тромозами в личном и/или семейном анамнезе рекомендуется обследование на наличие приобретенной или генетической тромбофилии.

Другими факторами риска развития ТГВ являются возраст старше 35 лет, избыточная масса тела (ИМТ 30), постельный режим или иммобилизация более 4 дней, многократная рвота, дегидратация, тяжелые инфекционные заболевания, приём ОК, сердечная недостаточность, нефротический синдром, преэклампсия, варикозная болезнь, травма, хирургическое вмешательств, повторные роды, кесарево сечение.

увеличиваются уровни фибриногена, протромбина, факторов свертывания VII, VIII, X, снижается активность антикоагулянтов – антитромбина, протеина S, развивается резистентность к протеину С вследствие снижения протеина S и ингибитора внешнего пути свертывания или ингибитора пути тканевого фактора (TFPI).

Чаще всего в патологический процесс вовлекаются вены на левой ноге (в 85% случаев у беременных женщин по сравнению с 55% у небеременных), что объясняется феноменом компрессии левой подвздошной вены правой подвздошной и яичниковой артерией. При беременности в 72% случаев ТГВ развиваются в илеофеморальном сегменте, тогда как тромбозы глубоких вен голени — только в 9% случаев.

Подобная закономерность связана с увеличением венозного давления в венах таза, снижением тонуса венозных стенок вследствие изменения гормонального фона, развитием стаза, компрессией беременной маткой. Тромбоз в илеофеморальном сегменте связан с большим риском развития ТЭЛА. Тромбоэмболия легочной артерии представляет собой острую окклюзию тромбом или эмболом ветвей легочной артерии и является составной частью синдрома тромбоза системы верхней и нижней полых вен.

В настоящее время эти заболевания принято рассматривать как компоненты единого патологического процесса – венозного тромбоэмболизма (ВТЭ). В послеродовом периоде ТГВ в более 50% случаев развиваются в венах голеней. Снижение частоты тромбозов в илеофеморальном сегменте после родов связано с прекращением компрессионного воздействия матки на подвздошные вены.

Отеки ног с болевым синдромом или без него встречаются и у здоровых беременных без ТГВ, особенно на поздних сроках беременности. Кроме того, на поздних сроках беременности при ее физиологическом течении может появляться одышка. Если в общей популяции диагноз ВТЭ при наличии клинических симптомов подтверждается в 20-30% случаев, то при беременности – лишь в 8% при симптомах ТГВ и в 5% при симптоматике

При беременности повышается риск развития тромбозов и другой, атипичной локализации: вен головного мозга, тромбоз яичниковых вен (1 на 2000-5000 беременностей), тромбоза печеночных вен (синдрома Бадда-Киари), подключичных и яремных вен. В нашей практике мы наблюдали беременность у женщины с тромбозом церебральных вен в анамнезе после приема ОК.

Тромбоз церебральных вен – редкая патология, которая встречается от 3 до 4 случаев на 1 млн людей в общей популяции и 8-9 случаев на 100 000 родов. В большинстве случаев в процесс вовлекаются верхний сагиттальный (62%) и поперечный (40%) синусы твёрдой мозговой оболочки головного мозга. При обследовании у пациентки были выявлены гипергомоцистеинемия, повышенный уровень АФА и наличие гетерозиготной мутации в гене протромбина G20210A.

Существуют различия и между тромбозами во время беременности и послеродовыми (послеоперационными) тромботическими осложнениями. Так, тромбозы беременных обладают склонностью к затяжному течению, вероятно, из-за постоянного присутствия факторов риска тромбоза, в то время как в послеродовом периоде они могут лизироваться в течение нескольких дней.

Половина тромбозов беременных рецидивирует в послеродовом периоде. Эмболии во время беременности наблюдаются реже, чем в послеродовом периоде, однако летальность их выше. В то же время тромбозов в послеродовом и послеоперационном периодах следует опасаться в связи с высокой частотой возникновения эмболии.

Тромбозы глубоких вен (ТГВ) верхних конечностей являются довольно редкой, но достаточно серьезной патологией, чаще связанной с тромбозом подмышечной, внутренней яремной и/или подключичной вен. По патогенетическому признаку различают первичные и вторичные ТГВ верхних конечностей. Первичные тромбозы встречаются с частотой 2 на 100 000 человек 200 в год и связаны либо с высокой физической нагрузкой (так называемый синдром Педжета-Шреттера), либо с идиопатическим тромбозом верхних конечностей.

Традиционно вторичные ТГВ верхних конечностей обусловлены установкой центральных венозных катетеров, водителей ритма онкологическими заболеваниями. Но в последние годы в связи с широким распространением вспомогательных репродуктивных технологий для наступления беременности у супружеской пары с бесплодием в анамнезе ТГВ верхних конечностей стали наблюдаться и у женщин, подвергшихся гормональной стимуляции в процессе прокола ЭКО.

К 2005 году было описано около 97 случаев тромбозов, связанных с ВРТ. Scott M.Nelson и IanA.Greer обнаружили еще 9 аналогичных случаев. Что интересно, все эпизоды, за исключением одного, произошли после введения хГЧ. Из всех 106 описанных пациентов в 69% наблюдались венозные тромбозы, при этом преобладали тромбозы глубоких вен верхних конечностей, включая подключичные вены и внутренние яремные вены, что абсолютно противоречит классическому илеофеморальному тромбозу глубоких вен (ТГВ) слева, весьма характерному для беременности.

Преобладание тромбозов глубоких вен верхних конечностей у пациенток, прибегших к использованию ВРТ для наступления беременности, было отмечено Chan и Ginsberg (2006). Патофизиология отличительной черты таких тромбозов объясняется уникальной дренажной системой лимфатических сосудов c высоким уровнем абдоминальной жидкости, содержащей эстрогены, поступившей через грудной лимфатический проток.

Данная анатомическая предрасположенность будет вызывать, наблюдаемую при этом, гемоконцентрацию, активацию коагуляции, особенно в условиях беременности и потенциально существующей тромбофилии. Одно из недавних исследований выявило 71 тромбоэмболических случаев с подобной локализацией тромбозов. Более того, 31% данных тромбоэмболических эпизодов произошёл у женщин, у которых беременность даже не наступила, а время наступления тромбоза было намного позже предполагаемого периода тромбоза, составив в среднем 40 дней после переноса эмбриона и 27 дней после индукции овуляции.

Отличительно, что клиническая манифестация венозных тромбозов происходила от нескольких дней до недель после разрешения синдрома гиперстимуляции. В нашей практике мы наблюдали 2 случая развития тромбозов глубоких вен верхних конечностей. Один случай произошел у пациентки после флебита локтевой вены вследствие внутривенной инъекции.

При обследовании была выявлена мутация в гене фактора V Лейден, гетерозиготная форма и повышенный уровень антифосфолипидных антител и антител к аннексину V. В анамнезе у женщины – пять неразвивающихся беременностей на сроках до 12 недель. Второй случай произошел у пациентки после протокола ЭКО с развитием СГЯ.

Похожие диссертации на Патогенез и профилактика разнообразных клинических проявлений антифосфолипидного синдрома в акушерской практике

Профилактика ранних проявлений синдрома хирургической менопаузы у женщин пременопаузального периодаИбрагимова Мукминат Ибрагимовна

Патогенез, профилактика и коррекция перинатальных осложнений при психоэмоциональном стрессе в период беременностиМальгина Галина Борисовна

Этиология, патогенез, профилактика и лечение кист яичниковДубровина Светлана Олеговна

Беременность и роды у женщин с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (патогенез, профилактика и лечение осложнений)Шугинин Игорь Олегович

Патогенез и профилактика плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциямиДолгушина Наталия Витальевна

ТАЗОВЫЕ ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЕ СПАЙКИ (ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА)Дубинская, Екатерина Дмитриевна

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Женский сайт
Adblock detector